【人物与科研】华中科技大学万谦和曾静教授课题组：氢键辅助的试剂效应控制的稀有3-氨基糖β-糖基化

导语

3,5-反式-3-氨基-2,3,6-三脱氧吡喃糖（3,5-反式-3-氨基糖）广泛存在于一些具有良好生物活性的抗生素中，其连接方式以β-糖苷键为主。由于这类稀有糖的C2位缺乏邻基参与基团，且其β-糖苷键自身的高度不稳定性，加上异头碳效应更有利于α-糖苷键的生成，3,5-反式-3-氨基糖的β-糖苷键的构建具有极大的挑战性，到目前为止，3,5-反式-3-氨基糖的β-选择性糖苷化报道不多。近日，利用氢键辅助的外源性亲核试剂效应，华中科技大学同济药学院的万谦和曾静教授课题组实现了3,5-反式-3-氨基糖的选择性糖苷化，并将其应用与一系列活性分子的3-氨基糖修饰中。相关成果在线发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b01862）。

万谦和曾静教授课题组简介

课题组研究领域包括糖的化学合成方法和策略的开发、具有生物活性有机小分子的设计与合成、自由基化学及水相有机反应、生物活性寡糖的合成与活性评价及糖类药物的发现等。课题组在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Green Chem.等国际知名期刊发表学术论文数十篇，并申请和获授权多项专利。课题组目前有二名正教授、二名副教授及多名博士和硕士。

课题组网站：

http://sugar.pharm.hust.edu.cn

前沿科研成果

氢键辅助的试剂效应控制的稀有3-氨基糖β-糖基化

尽管3,5-反式-3-氨基糖在自然界中含量稀少，但含有这类结构的化合物通常都有很好的活性，因此开发这类稀有糖分子的合成及糖基化方法对于发现新的糖类药物先导化合物具有重要意义。然而。这类糖的β-糖苷键的构建极具挑战性，目前仅有少数几个成功的例子（McDonald, Org. Lett. 2009, 11, 4850; Bennett, Org. Lett. 2018, 20, 4695; Danishefsky, Chem. Eur. J. 2014, 20, 8731）。鉴于3,5-反式-3-氨基糖的C3-氨基位于直立键位置，且强吸电子的氨基保护基使得氨基成为一个好的氢键给体，万谦和曾静教授团队考虑引入一种外源性亲核试剂，这种外源性亲核试剂可以和C3-氨基通过氢键方式结合，并在该氢键作用力的诱导下进一步和活化的氨基糖供体在异头碳位置以共价键方式结合，从而构建了一个相对稳定的alfa面屏蔽的六元环中间体，这一中间体的存在促使糖基化受体优先从β面进攻，从而实现3,5-反式-3-氨基糖高效β-选择性糖基化（图1）。

图1. 氢键辅助的外源性亲核试剂效应介导的β-选择性糖基化原理

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于温和的金催化俞糖基化条件能有效稳定3-氨基糖β-糖苷键这一特点，在俞糖基化条件下，作者筛选了各种外源性亲核试剂，最终发现三芳基氧膦类添加剂具有最佳效果。以三苯基氧膦或者更富电子的三(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)氧膦为添加剂，作者对该方法的底物适用性进行了考察，发现各种3-氨基糖的供体和各类受体都可以有效偶联，并给出较好的β-选择性。应用该方法，也可以对一些天然产物和药物进行3-氨基糖β-糖基化的修饰（图2）。该方法也能成功地应用到天然产物avidinorubicin三糖片段的合成中（图3）。

图2. 底物适用范围研究
（来源：J. Am. Chem. Soc.）

图3. Avidinorubicin三糖片段合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

该方法和已知的外源性亲核试剂介导的alfa-糖基化方法有较大的区别。在该方法中，氢键效应导致糖基化的立体选择性发生了逆转。这一区别也通过对三糖12的合成做了进一步的展示（图4）。作者也通过一系列的实验以及低温核磁的研究证明了氢键对该反应的立体选择性的重要性。

图4. 三糖12的合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上，万谦和曾静教授课题组借助氢键辅助的外源性亲核试剂效应，成功实现了3,5-反式-3-氨基糖的β-选择性糖基化。该方法对合成3-氨基糖类生物活性天然产物和发现3-氨基糖类药物先导化合物奠定了重要基础。该工作的实验主要由硕士生王若镔和张书新完成，低温核磁实验在课题组方静同学、武汉大学的刘珊珊博士以及上海有机所的朱沪平博士的帮助下完成。该工作受到国家自然科学基金（21772050, 21672077, 21761132014）、生命有机化学国家重点实验室（SKLBNPC13425）和中央高校基本科研专项基金（2016YXMS137）的资助。

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